Muutama vuosi sitten kiinalainen biofyysikko He Jiankui uskoi saavansa Nobelin palkinnon. Tulikin vankilatuomio. Mies joutui telkien taakse teosta, joka on ihmiskunnan historiassa ainutlaatuinen.

Tohtori He oli luvattomassa tieteellisessä kokeessa muokannut ihmisalkioiden geenejä ja luonut maailmaan ensimmäiset muuntogeeniset ihmislapset.

Kun tieto Kiinan geenivauvoista tuli julkisuuteen marraskuussa 2018, He Jiankui oli vasta vähän yli kolmekymppinen nuori tutkija. Hän oli opiskellut Stanfordin yliopistossa Yhdysvalloissa ja oppinut siellä käyttämään uutta ja mullistavaa crispr-cas9-geenimuokkaustekniikkaa, joka tunnetaan myös nimellä geenisakset.

Tekniikka perustuu bakteerilta otettuun entsyymiin ja ohjaavaan rna-pätkään, ja sillä voi muokata yksittäisiä geenejä helposti ja suhteellisen tarkasti. Tutkijat ympäri maailmaa ovat kuitenkin pitäneet selvänä, ettei ihmisalkioita sovi noin vain sorkkia. Ihmisen geenimuokkauksen seurauksia ei vielä tiedetä.

He Jiankui kertoi kokeistaan konferenssissa Hongkongissa 2018.

Houkutin hiv-positiivisille

Tohtori He ei piitannut tiedeyhteisön näkemyksestä. Hän aloitti yliopistolaboratoriossa Shenzenin kaupungissa Kiinassa salaisen hankkeen, johon värvättiin hiv-positiivisia aikuisia. Hi-viruksen saaneita syrjitään voimakkaasti Kiinassa, ja He lupasi osallistujille, etteivät heidän lapsensa voisi koskaan sairastua aidsiin. He pystyisi muokkaamaan yhtä geeniä niin, ettei virus yksinkertaisesti tarttuisi lapsiin.

Porkkanana toimi myös se, että laiton koe oli hiv-positiivisten ainoa keino saada keinohedelmöitystä Kiinassa. Se on heiltä muutoin evätty.

Niinpä tohtori He valmisteli muokkausliuoksen. Hänen kohteenaan oli ihmisen kolmannessa kromosomissa sijaitseva geeni nimeltään ccr5. Se on melko tarkoin tutkittu ja tunnettu geeni, joka vaikuttaa veren valkosolujen pinnan muodostumiseen. Geeni koodaa erästä proteiinia, jota hi-virus tarvitsee voidakseen tarttua valkosoluun.

Kun geeni sammutetaan, virus ei enää pääse soluun. Tällainen niin sanottu delta32-mutaatio löytyy luonnostaan hyvin pieneltä määrältä ihmisiä. Jos nämä ovat perineet geenin molemmilta vanhemmiltaan, he ovat käytännössä immuuneja hi-virukselle. Vain toiselta vanhemmalta peritty geenimuoto ei anna tehokasta suojaa.

Kun tohtori He ruiskutti liuosta alkioihin, hän tavallaan ruiskutti sitä ihmiskunnan yhteiseen geeniperimään.

He ei yrittänyt saada aikaan luonnollisen kaltaista delta32-mutaatiota. Helpompaa on rusikoida ccr5-geeni toimintakyvyttömäksi.

Crispr-tekniikalla geenimuokkaus toimii niin, että laboratoriossa hedelmöitettyyn munasoluun ruiskutetaan kemiallisesti ohjelmoitua geenimuokkausliuosta. Ohjaavan rna-pätkän avulla muokkausentsyymi hakeutuu oikeaan kohtaan soluytimessä ja naksaisee dna:n halutusta kohdasta poikki. Solu korjaa dna:n nopeasti, mutta ei ennalleen.

Kun hedelmöitetty munasolu sitten lähtee jakautumaan alkioksi, muutos kopioituu jokaiseen soluun. Koko ihmiseen. Juuri sen vuoksi alkioiden geenimuokkausta vastustetaan kovasti. Tällainen niin sanottu ituradan solujen muokkaus tarkoittaa, että muunnellut geenit periytyvät myös muokattujen lasten mahdollisille jälkeläisille.

Kun tohtori He ruiskutti liuosta alkioihin, hän siis tavallaan ruiskutti sitä ihmiskunnan yhteiseen geeniperimään.

Muokkaus onnistui vain osittain

Kokeesta syntyi loppuvuodesta 2018 kaksostytöt, joista käytettiin julkisuudessa peitenimiä Lulu ja Nana. He kertoi lasten syntyneen terveinä.

Seuraavana keväänä toiselle äidille syntyi vielä yksi lapsi. Hänestä ei tiedetä edes peitenimeä. He oli tuolloin jo kotiarestissa ja rikostutkinnassa.

Hen laatimista tutkimusartikkeleista kävi nopeasti ilmi, että koe ei onnistunut täysin. Muokkaukset näyttävät toteutuneen vain osittain, eikä seurauksia tiedetä.

Pennsylvanian osavaltionyliopiston professori, sydänlääkäri ja geneetikko Kiran Musunuru sai kokeesta vihiä etujoukossa. Hän järkyttyi nähdessään Hen raportoimat tulokset paperilla.

”Huusin. En pystynyt uskomaan näkemääni”, Musunuru kertoi yliopiston lehdelle.

Käytännössä koko maailman tiedeyhteisö tuomitsi kokeet. Kiinan valtiolle ne olivat niin iso skandaali, että He Jiankui tuomittiin kolmeksi vuodeksi vankilaan. Lisäksi hänelle langetettiin yli 40 000 euron sakot. Hänen kaksi apulaistaan saivat hieman lievemmät tuomiot.

Suojeltu kolmikko

Maailmassa on nyt siis kolme muuntogeenistä ihmistä. Lulu, Nana ja se kolmas lapsi. Lulu ja Nana ovat pian nelivuotiaita. He ovat todennäköisesti oppineet kävelemään ja puhumaan. Heidän terveydestään tai olinpaikastaan ei kuitenkaan ole saatavilla juuri mitään tietoja. Lulun ja Nanan yksityisyyttä suojellaan visusti, ja vanhemmat ovat pysytelleet poissa julkisuudesta. Kolmannesta lapsesta ei tiedetä tämänkään vertaa.

Joitakin tietoja ovat antaneet Hen kanssa työskennelleet ihmiset ja tapausta lähempää seuranneet tutkijat. Yhdysvaltalainen toimittaja Vivien Marx haastatteli heitä juttuun, joka julkaistiin Nature Biotechnology -tiedelehdessä viime vuonna. Moni puhui siinä nimettömänä.

Lulu ja Nana asuvat vanhempiensa kanssa jossain päin Kiinaa. Tiettävästi he ovat terveitä.

Hen suunnitelman mukaan muuntogeenisten lasten terveyttä tarkkaillaan ainakin täysi-ikäisyyteen asti.

Hen ryhmän laatiman suunnitelman mukaan lasten terveyttä tarkkaillaan säännöllisesti siihen asti, kun he täyttävät 18 vuotta. Sen jälkeen he voivat täysi-ikäisinä päättää itse, haluavatko vielä osallistua seurantaan.

Dna-testien lisäksi lapsista on todennäköisesti otettu erilaisia verinäytteitä ja heille on tehty terveystarkastuksia kuukauden, puolen vuoden ja vuoden ikäisinä. Viiden vuoden iässä on tarkoitus tarkistaa maksa-arvot, ja kymmenvuotiaina tyttöjen on määrä tehdä älykkyystestit.

Ei ole selvää, missä määrin alkuperäistä suunnitelmaa lopulta noudatetaan, mutta Hen lähipiiriin kuuluvat ihmiset ovat toistaiseksi maksaneet terveystarkastusten kustannukset, Marx kirjoittaa.

Myös Kiinan viranomaiset ovat olleet yhteydessä vanhempiin ja pyytäneet lupaa saada valvoa lasten terveyttä.

Perimästä tuli mosaiikkia

Lapset eivät varmasti itse vielä ymmärrä erikoista alkuperäänsä, vaikka se olisi heille kerrottu. Ennen pitkää se tulee silti ilmi. Mitä siitä seuraa? Pitävätkö Lulu ja Nana itseään erilaisina kuin muut? Ovatko he oikeasti erilaisia kuin muut ihmiset?

Tuskin, sillä kokeissa muokattiin vain yhtä geenialuetta, jossa on muutenkin luontaista vaihtelua ihmisten välillä. Geenimuokkaus ja etenkin Hen tavalla tehty sorkinta saattaa silti altistaa heidät syövälle. Tytöillä on havaittu dna:ssa oheismutaatioita alueilla, joita ei ollut tarkoitus muokata.

Sekä Lulu että Nana ovat todennäköisesti geeniperimältään eräänlaisia sekoituksia, professori Musunuru arvioi Nature Biotechnology -lehdessä. Puhutaan mosaikismista. Tyttöjen elimistö koostuu soluista, joista osassa Hen tekemä muokkaus on toteutunut ja osassa ei. Heidän perimänsä ei siis ole kauttaaltaan sama koko elimistössä, kuten yleensä.

Yksi mosaikismin näkyvä tunnusmerkki ihmisellä on laikukas iho, jos muutokset ovat kohdistuneet ihon väriin vaikuttaviin geenialueisiin. Ei voida tietää, onko muokkaus aiheuttanut tyttöjen elintoimintoihin poikkeuksia. Tämän selvittäminen vaatisi koepalojen ottoa sisäelimistä. Siihen ei tietenkään ryhdytä.

Pandoran lipas on avattu.

Kiinassa hiv-tartuntaan liittyy vahvempi sosiaalinen leima kuin länsimaissa. Nana on mahdollisesti immuuni tai ainakin tavallista vastustuskykyisempi hiv-tartunnalle, mutta Lulu ei. Olisiko Nana tulevaisuudessa tämän takia toivotumpi puoliso kuin Lulu? Entä suhtautuvatko kaksosten vanhemmat lapsiinsa eri tavoin?

Yhdysvaltalainen molekyylibiologi Maria Jasin kysyi tätä tohtori Heltä tiedekonferenssissa Hongkongissa, missä He alun perin esitteli tutkimustaan loppuvuodesta 2018.

”En osaa vastata tuohon kysymykseen”, He sanoi.

Voi hyvin olla, ettei hän ollut tämänkaltaisia kysymyksiä edes miettinyt. Niitä pitää kuitenkin pohtia jatkossa. Pandoran lipas on avattu.

Geenien muokkaus on lähes yhtä helppoa kuin neulan työntäminen munasoluun.

Varakkaille räätälöityjä vauvoja

Tällä hetkellä yksikään asiallinen ja hyvämaineinen tutkija ei lähde kokeilemaan geenimuokkausta ihmisillä. Raskauteen johtava alkioiden geenimuokkaus on pannassa kaikkialla, eikä yksikään edistynyt valtio varmasti myönnä lupaa gm-vauvojen tuottamiseen.

Ongelmana on kuitenkin se, että ihmisalkioiden muokkaus on nykyään varsin helppoa ja jopa halpaa.

”Jos osaat työntää neulan munasoluun, osaat muokata ihmisen geenejä. Ja tämän osaa jokainen, joka tekee hedelmöityshoitoja”, kärjistää Satu Kuure, joka johtaa Helsingin yliopiston koe-eläinkeskuksen muuntogeeniyksikköä.

Tietyn geenin sammuttamiseen
suunniteltu liuos on netistä tilattavissa
vain muutamilla satasilla.

Kuuren laboratoriossa tutkitaan esimerkiksi Suomen harvinaisia perinnöllisiä sairauksia muuntogeenisillä hiirillä.

Crispr-tekniikka on maailmanlaajuisesti saatavilla, ja esimerkiksi tietyn geenin sammuttamiseen suunniteltu muunnosliuos on netistä tilattavissa vain muutamilla satasilla.

”Kenellä on mahdollisuus seurata, mitä laboratorioissa tapahtuu? Ei tätäkään koetta ollut lupa tehdä, mutta silti se tehtiin”, Kuure sanoo.

On helppoa kuvitella, että varakkaat vanhemmat jossain päin maailmaa lahjovat jonkun etiikkaa venyttävän lääkärin muokkaamaan heidän lastensa geenejä paremmiksi.

Eikä tarvitse edes kuvitella: kun geenivauvakoe tuli julkisuuteen, He Jiankui sai sähköposteja hedelmällisyysklinikoilta ympäri maailmaa. Esimerkiksi eräs dubailainen klinikka otti yhteyttä ja kysyi, miten muokkaus tapahtuu. Tohtori He oli itsekin suunnitellut perustavansa geenimuokkausklinikan.

Ehkä jollakin klinikalla räätälöidään jo nyt muuntogeenisiä design-vauvoja. On ajateltu, että jotkut varakkaat vanhemmat saattavat haluta parannella lastensa geenejä ja toivoa lapsekseen vaikkapa huippuälykästä huippu-urheilijaa.

Kasvit ovat yksinkertaisempia

Valitettavasti – tai onneksi – näille vanhemmille ei vielä ole juuri myytävää. Korkeintaan voidaan muokata yksittäisiä geenejä, joiden tiedetään liittyvän suoraan tiettyyn ominaisuuteen. Vanhemmat voisivat tällä hetkellä ainakin valita lastensa hiusten ja silmien värin.

Ihmisen geeniperimä on kuitenkin niin monimutkainen ja yksittäisiä ominaisuuksia säätelevät niin monet geenit, ettei esimerkiksi älykkyyttä tai edes pituutta pystytä muokkaamaan. Ei yksinkertaisesti ymmärretä, miten monet asiat niihin vaikuttavat ja mitä sivuvaikutuksia peukaloinnilla olisi.

Kasvien ominaisuuksia osaamme muokata ja jalostaa hyvinkin tarkasti, mutta ihminen on monimutkaisempi
kuin esimerkiksi tomaatti.

Hiirikokeissa on havaittu, että He Jiankuin muokkaaman ccr5-geenin sammuttaminen parantaa muistia. Valkosolujen pinnan proteiineja säätelevällä geenillä on siis ehkä vaikutusta myös aivotoimintaan. Ei kuitenkaan tiedetä tarkasti, miksi ja millaista.

Kasvien ominaisuuksia osaamme muokata ja jalostaa hyvinkin tarkasti, mutta ihminen on monimutkaisempi kuin esimerkiksi tomaatti.

Elämän koneisto on kehittynyt ja hioutunut maapallolla miljardeja vuosia. Kaiken pohjalla on tietoa säilövä ja mutaatioita keräävä dna-molekyyli. Se mahdollistaa eliöiden evoluution. Ihminen on ymmärtänyt perinnöllisyyttä ja evoluutiota vasta alle 200 vuotta. Ensimmäinen kuva dna-molekyylistä saatiin vuonna 1953.

Sen jälkeen geenitekniikka on kehittynyt niin nopeasti, että vaarana on vauhtisokeus.

Seulonta käytössä yleisesti

Venäläinen molekyylibiologi Denis Rebrikov on julistanut, että hän aikoo parantaa perinnöllisen kuurouden muokkaamalla alkioita samalla tavoin kuin He Jiankui teki.

Rebrikovin peukaloinnin kohteena olisi myös yksi tietty geeni, tässä tapauksessa nimeltään gjb2. Jos ihmisellä on tästä geenistä kaksi mutatoitunutta muotoa, hän on pysyvästi kuuro. Jos kahdella kuurolla vanhemmalla on molemmilla nämä mutaatiot, he eivät voi saada kuulevia lapsia.

Nytkin voidaan valita kohtuun istutettaviksi alkioita, joilla ei ole vaarallisia mutaatioita.

Jos vakava perinnöllinen sairaus on vaarana periytyä lapselle, voidaan hedelmöityshoidon yhteydessä tavallisesti lukea alkioiden dna ja valita kohtuun istutettaviksi vain ne alkiot, joita geneettinen arpaonni on suosinut ja joilla ei ole vaarallisia mutaatioita. Tätä kutsutaan alkionseulonnaksi, ja sitä käytetään maailmalla yleisesti.

Gjb2: n liittyvässä kuuroudessa tämäkään ei auta, jos molemmilla vanhemmilla on kaksi mutaatiota geenistä. Vanhempien geenien yhdistelmästä ei voi syntyä kuuloltaan terveitä alkioita. Ainoa keino olisi alkion geenien peukalointi.

Rebrikov työskentelee Pirogovin lääketieteellisessä yliopistossa Moskovassa ja on tiettävästi hakenut eettiseltä toimikunnalta lupaa kokeeseensa. Vielä syksyllä 2020 hän ilmoitti aikovansa toteuttaa suunnitelman, mutta nyt hankkeesta ei ole kuulunut mitään. Venäjällä laki ei suoraan kiellä tällaista koetta.

Alan pelisääntöjä pohditaan

Ihmisalkioiden geenien muokkaaminen tutkimustarkoituksessa ei ole kiellettyä, kunhan hanke ei johda raskauteen. Alkioita muokataan laboratorioissa, mutta toiminta on äärimmäisen tiukasti säänneltyä. Maailmalla on esimerkiksi tutkittu crispr-tekniikan toimivuutta ja havaittu, että tekniikka ei vielä ole kovin tarkkaa ja saattaa aiheuttaa ei-toivottuja mutaatioita aivan muualle dna:han kuin on tarkoitus.

Tutkimuksen raja menee siinä, että muokattuja alkioita ei saa istuttaa kohtuun. Kokeiden seurauksena ei siis saa syntyä muuntogeenisiä ihmisiä, vaan alkiot on tutkimuksen jälkeen hävitettävä. Ihmisalkioita ei myöskään saa kasvattaa laboratoriossa kahta viikkoa pidemmälle. Tässä vaiheessa ne ovat vasta pieniä soluryppäitä.

Mikään kliininen käyttötarkoitus ei perustele ihmisalkioiden muokkauksen suuria riskejä.

Alan pelisääntöjä on pohdittu viime vuosina paljon. Mikään kliininen käyttötarkoitus ei perustele ihmisalkioiden muokkauksen suuria ja vielä paljolti tuntemattomia riskejä.

Esimerkiksi harvinaisen perinnöllisen kuurouden korjaaminen olisi varsin marginaalinen käyttötarkoitus crispr-tekniikalle.

Tutkijat ovat pohtineet myös Huntingtonin taudin kitkemistä geeniperimästä. Huntingtonin tauti on harvinainen aivorappeumasairaus, jota esiintyy yhdellä 10 000–20 000 :sta ihmisestä. Yleensä varhaiskeski-iässä käynnistyvä tauti johtaa kuolemaan, eikä siihen ole parannuskeinoa.

Vallitsevasti periytyvä Huntingtonin tauti johtuu mutaatiosta huntingtiini-nimistä proteiinia koodaavassa geenissä. Kaikilla on tämä geeni, mutta sairastuneilla se on paljon pidempi kuin normaalisti.

Virheellistä geenimuotoa kantavat alkiot voidaan yleensä seuloa pois jo keinohedelmöityksen yhteydessä. Jos toisella vanhemmalla on kuitenkin kaksi ylipitkää versiota tautia aiheuttavasta geenistä, virhe periytyy kaikkiin alkioihin. Silloin ei auttaisi kuin muokata se pois.

Tällaiset tapaukset ovat kuitenkin äärimmäisen harvinaisia.

Geenitekniikan kärkinimiin kuuluva professori Fjodor Urnov Kalifornian yliopistosta onkin kuvaillut ihmisalkioiden muokkausta ”ratkaisuksi, johon ei ole varsinaista ongelmaa”.

Tekniikalle ei ainakaan vielä ole sellaista käyttötarkoitusta, joka perustelisi ihmisen koko geeniperimän riskialtista peukalointia.

Aikuisissa helpompi kohdentaa

Alkionmuokkauksen sijasta crispr-tekniikan ja muiden vastaavien menetelmien suurin lupaus onkin muualla, esimerkiksi kasvinjalostuksessa.

Geenimuokkauksella voidaan helposti luoda entistä satoisampia kasvilajikkeita, ja crispr on siinä paljon aiempia menetelmiä parempi.

Crispr-tekniikalla voitaisiin myös hoitaa ihmisen sairauksia, kun alkioiden peukalointi unohdetaan. Käsissämme on ihmeellinen työkalu, jolla pystytään parantamaan aikuisilta sairauksia tavalla, joka ei aiemmin ole ollut mahdollista.

Kun alkioiden peukalointi unohdetaan, käsissämme on ihmeellinen työkalu,
jolla pystytään parantamaan sairauksia.

Aikuisilla – tai ylipäänsä jo syntyneillä ihmisillä – voidaan muokata geenejä kohdennetummin, esimerkiksi vain tietyissä elimissä, ilman että muokkaus vaikuttaa yksilön koko geeniperimään saati että muokkaukset periytyisivät jälkeläisille. Se ei ole helppoa, mutta tekniikka kehittyy.

Carlene Knightin silmästä korjattiin geenisaksilla virhe, joka esti näköaistimuksen.

Uusi elämä usealle

Sokea 55-vuotias yhdysvaltalainen nainen sai viime vuonna osittain näkökyvyn crispr-geenimuokkauksen avulla. Harvinaista Leberin synnynnäistä amauroosia sairastavan Carlene Knightin silmään ruiskutettiin liuosta, joka sisälsi miljardeja muunneltuja viruksia. Niiden kyytiin oli pakattu eräänlainen geenimuokkaussarja: dna:ta leikkaava entsyymi ja leikkausta ohjaavat rna-pätkät, joiden avulla leikkuri napsaisee silmän soluista dna:n auki oikeasta paikasta.

Nämä miljardit virukset levittäytyivät Knightin verkkokalvolle, ja leikkurientsyymi teki tehtävänsä. Viallisen geenin korjaus onnistui riittävän monessa verkkokalvon solussa. Nykyään Knight näkee jo värejä ja pystyy poimimaan esineitä lattialta. Näkötestitaulusta hän kykenee lukemaan isoimman kirjaimen.

Kyseessä oli ensimmäinen kerta, kun crispr-tekniikalla on onnistuttu korjaamaan sairautta aiheuttava geenivirhe aikuisen ihmisen elimistöstä näin kohdennetusti.

Potilaalta voidaan ottaa kantasoluja, jotka korjataan ja ruiskutetaan takaisin elimistöön.

Toinen tapa on ottaa potilaalta kantasoluja, muokata niitä laboratoriossa ja ruiskuttaa korjatut kantasolut takaisin elimistöön.

Menetelmällä on parannettu sirppisoluanemiaa ja beetatalassemiaa. Näissä samankaltaisissa sairauksissa veren hemoglobiiniproteiini ei geenivirheen seurauksena muodostu oikeanlaiseksi. Verisolut kaareutuvat sirppimäisiksi ja takkuuntuvat suoniin, eikä happi kulje kunnolla kudoksiin. Sairaus aiheuttaa kovia kipuja ja vaatii jatkuvia verensiirtoja. Niiden turvin potilas voi elää ehkä viisikymppiseksi.

Yhdysvalloissa crispr-muokkaus on antanut useille uuden elämän. Tutkijat ottivat sairaudesta kärsivien luuytimestä verta valmistavia kantasoluja, korjasivat niistä sairautta aiheuttavan geenivirheen ja ruiskuttivat korjatut solut takaisin luuytimeen tuottamaan terveitä verisoluja.

Hoidot ovat vielä hyvin kalliita mutta kuvastavat sitä, miten pitkällä geenitekniikassa jo ollaan.

Ei kelvannut tieteeksi

Huhtikuussa 2022 He Jiankui käveli ulos vankilan porteista Kiinassa. Hän ei ole tähän mennessä esiintynyt julkisuudessa.

Vasta 38-vuotias He ei saa enää koskaan työskennellä tutkijana saati suorittaa lääketieteellisiä kokeita Kiinassa. Tiedelehdet eivät julkaisseet Hen kokeestaan kirjoittamia artikkeleita eettisistä syistä. Koe ei ollut huolellisesti laadittu, ja He oli jopa väärentänyt eettisiä papereita voidakseen tehdä keinohedelmöityksen.

Tekikö He lopulta väärin? Tuttavat ovat kuvailleet häntä jopa naiivin idealistiseksi ja kunnianhimoiseksi. Ehkä hän halusi auttaa ihmiskuntaa. Hen on kerrottu haaveilleen Nobelin palkinnosta.

Aika näyttää, saavatko hänen muokkaamansa lapset elää terveen ja normaalin elämän.

Se on varmaa, että He Jiankui jää tieteen historiaan. Ei kuitenkaan siten kuin hän itse oli ajatellut.

Julkaistu Tiede-lehdessä 10/2022.